- 截至 2025年3月21日，正在進行中的EVER001的1b/2a期臨床研究收集到了更多患者的更長期數據，其中低劑量組11位患者隨訪至52周，高劑量組分別有16位和12位患者完成了24周和36周治療，並有7位患者隨訪至52周。
- 當前數據顯示， EVER001在原發性膜性腎病的患者中有效且耐受性良好。這些結果支持EVER001具有治療以蛋白尿為特徵的自身免疫性腎小球疾病的潛力。
- 抗 -PLA2R自身抗體最小二乘法（LS）幾何平均值水平，在12周時低劑量組和高劑量組分別下降62.2%和87.3%，在24周時兩組的降幅均增至93%以上。
- 24小時蛋白尿LS幾何平均值，在24周時低劑量組和高劑量組分別下降57.0%和67.6%，36周時降幅分別增至76.7% 和80.6%，並維持到第52周。
- EVER001安全性和耐受性良好，與此前觀察結果一致。不良事件多數為輕到中度，且為短暫性，未觀察到其他BTK抑制劑常見的一些有臨床意義的不良事件。
- 在問答環節中，斯坦福大學醫學教授 Richard Laffeyette對EVER001的1b/2a期臨床數據的潛在臨床價值、與現有臨床超適應症使用的藥物及全球在研藥物的比較，以及後續臨床開發規劃進行了精彩點評與深入闡述。詳見文末視頻（附中文同聲翻譯及中文筆錄供參考）。
上海 2025年7月2日 /美通社/ — 雲頂新耀（ HKEX 1952.HK）是一家專注於創新藥研發、臨床開發、製造和商業化的生物製藥公司，今日宣佈新一代共價可逆布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑 EVER001（又名：XNW1011）在治療原發性膜性腎病（primary membranous nephropathy，pMN）的1b/2a期臨床試驗最新階段性數據取得積極結果，持續展現有效性與安全性。雲頂新耀擁有這款產品用於腎病治療的全球權益。
EVER001治療原發性膜性腎病的1b/2a期臨床試驗為一項正在中國進行中的開放標籤研究，用於評價EVER001在以蛋白尿為特徵的腎小球疾病的中國患者中的安全性、療效、藥代動力學和藥效學。共有31名經腎臟活檢證實的抗PLA2R自身抗體陽性的原發性膜性腎病患者分別入組低劑量組和高劑量組，接受EVER001共36周的治療。
截至 2025年3月21日，收集到了更多患者的更長期數據（低劑量組11位患者隨訪至52周，高劑量組分別有16位和12位患者完成了24周和36周治療，並有7位患者隨訪至52周）。 總體而言， EVER001安全性和耐受性良好，與此前觀察結果一致。絕大部分報告的不良事件均為1級或2級，未觀察到在其他共價非可逆BTK抑制劑上常見的有臨床意義的不良事件，如出血，心律失常，嚴重感染，嚴重肝功能損傷等。
這些數據進一步顯示， EVER001在原發性膜性腎病的患者中有效且耐受性良好，支持EVER001具有治療以蛋白尿為特徵的自身免疫性腎小球疾病的潛力。
相對於基線，兩個隊列中抗 -PLA2R自身抗體水平早期即出現明顯下降。抗-PLA2R自身抗體幾何平均值在12周時低劑量組和高劑量組分別下降62.1%和87.3%，在24周時兩組降幅均增至93%以上。24周時，76.9%的低劑量組和88.2%的高劑量組患者已達到免疫學完全緩解。
24小時蛋白尿LS幾何平均值，在24周時低劑量組和高劑量組分別下降57.0%和67.6%，36周時降幅分別增至76.7% 和80.6%，並維持到第52周。 24周時，38.5%的低劑量組患者和70.6%的高劑量組患者達到臨床緩解，而在36周時這一比例進一步上升至69.2%和91.7%。兩個劑量組的患者在治療期間的平均血清白蛋白水平均達到了正常範圍，同時保持了腎功能的穩定。
雲頂新耀首席執行官羅永慶表示：「非常高興看到 EVER001的1b/2a期研究最新數據結果依然展現出令人鼓舞的免疫學緩解和臨床緩解，以及良好的安全性和耐受性。作為新一代BTK抑制劑，EVER001具有共價可逆的優勢、較好的選擇性、較強的靶點結合能力、以及較少的脫靶毒性等，對包括原發性膜性腎病在內的多種自身免疫性腎病治療的巨大潛力。
我國目前有約 200萬原發性膜性腎病患者，而在歐美和日本約有近22萬患者。迄今為止，全球尚未有藥物獲得批准用於原發性膜性腎病的治療。超過30%的患者對目前的治療藥物無應答，有些藥物停藥後易復發，且伴隨不良反應。
作為潛在同類最佳產品， EVER001這款新一代BTK抑制劑有望為全球逾1000萬患有原發性膜性腎病、IgA腎病、微小病變性腎病、局灶節段性腎小球硬化和狼瘡性腎炎等疾病的患者提供更多治療選擇。截至今年3月底的最新數據持續驗證了EVER001的有效性和安全性，我們將繼續加速推進EVER001的全球臨床開發，以期更快地滿足患者迫切的臨床需求。」
雲頂新耀首席醫學官曾慶雯表示：「 EVER001是一款有效的共價可逆BTK抑制劑，在保持高效的同時具備更高的選擇性，相較於傳統共價不可逆BTK抑制劑，具有成為同類最佳產品的潛力。EVER001可誘導早發且比例較高的免疫學與臨床應答，有望填補當前治療領域的臨床空白。
在療效方面，無論是免疫學緩解還是臨床緩解， EVER001均展現出起效快、緩解深且持久的特點。最新數據顯示，在兩個研究隊列中，患者自身抗體水平在治療早期即顯著下降，至第24周時，兩組的降幅均超過93%。同時，治療期間24小時蛋白尿顯著下降，並持續至停藥後第52周的隨訪期，伴隨血清白蛋白升高，eGFR保持穩定。
此外， EVER001的安全性與耐受性良好，相關不良事件多為輕至中度，且為短暫性反應。基於目前積極的臨床數據，專家建議直接與美國食品藥品監督管理局（FDA）溝通，啟動三期臨床研究，並同步與中國國家藥監局（CDE）展開相關溝通。」
原發性膜性腎病為成人腎病綜合征常見的病理類型，在我國的患病率呈逐年升高的趨勢，是發病率僅次於 IgA腎病的原發性腎小球腎炎[1]。目前全球沒有獲批此適應症的藥物，現有的治療藥物（如環磷酰胺、鈣調神經磷酸酶抑制劑、CD20單抗）均為超適應症使用。超過1/3的原發性膜性腎病患者最終將進展為終末期腎病，全球亟需研發能提高治療緩解率、降低高復發率、減少慢性腎毒性風險的治療藥物。
EVER001的1b/2a期臨床試驗於2022年9月獲得中國國家藥品監督管理局藥品審評中心批准，用於評價其在蛋白尿為特徵的腎小球疾病的中國患者中的安全性、療效、藥代動力學和藥效學。
6月30日，雲頂新耀舉辦了新型BTK抑制劑EVER001最新臨床數據解讀會，雲頂新耀首席執行官羅永慶、雲頂新耀總裁兼首席財務官何穎、雲頂新耀首席醫學官曾慶雯出席會議，同時還邀請了斯坦福大學醫學教授、斯坦福腎小球疾病中心創始人&主任、美國腎臟病學會腎小球疾病委員會成員Richard Lafayette對於新型BTK抑制劑EVER001治療原發性膜性腎病的最新1b/2a期臨床數據成果進行解讀。
附問答環節中文筆錄供參考：
第一個問題：其實對於 pMN，有很多超說明書的藥物治療，其中包括ACE抑制劑、ARBs、利尿劑、他汀類藥物，還有免疫抑制劑，如抗CD20利妥昔單抗和環磷酰胺，都在使用。為什麼這些不合適呢？
Richard Lafayette答： 因為我們有多年經驗，治療的患者是高風險的膜性腎病患者。使用標準背景治療，比如飲食控制、鍛煉、 RAS抑制劑，實際上並不合適。還有像潑尼松、環磷酰胺治療，有些患者會起效，哪怕到70%。但是用藥同時會帶來嚴重風險，比如激素和環磷酰胺會帶來很大風險，進一步增加患者長期罹患癌症的風險，也會導致嚴重短期感染。所以，我們盡量避免使用這樣的治療。我們覺得鈣調磷酸酶抑制劑也是不錯的，因為應答率也很高，但需要長期維持，因為一旦撤藥，不到一年，復發風險就很高。撤藥如果超過一年，超過一半患者會復發。所以對於這類藥物，我們有合理的擔憂，因為它們可能會帶來代謝併發症，例如糖尿病和高血壓，也可能導致10%的腎損傷。還有抗CD20治療的患者，效果很好，在最佳試驗中60%的患者有效。但一旦給藥後，其對B細胞清除的效果無法在6到9月內逆轉，因此患者持續存在免疫受損及感染風險，患者因此需要密切監測隨訪。此外，還有中性粒細胞減少、白細胞減少等問題需要治療。
我們需要的不僅是二線藥物，用於治療目前無應答或復發患者，這裡是有確切需求，我們也需要一線易用的口服藥物。有任何擔心時可以停藥，尤其是感染，但到目前為止， EVER001還沒有出現更嚴重的不良事件或感染的趨勢。大家看到高劑量組，針對特異性抗體的抑制性更好，也能快速治療PLA2R抗體介導的膜性腎病，幾乎達到完全應答。這讓人覺得這款藥物相較於目前治療方案，非常令人激動。
第二個問題：您能否回顧一下 EVER001的作用機制與其他正在研究的機制的比較？例如，Biogen的Felzatramab，靶向CD38陽性免疫細胞。BTK抑制劑的機制在這裡是否更相關？
Richard Lafayette答： 實際上，在膜性腎病領域和抗體介導性腎病領域，有很多令人激動的試驗。我們主要關注 B細胞，阻斷B細胞成熟為漿細胞從而產生這樣的抗體。但你肯定想用最好的東西。所以，你又想以一種在患者面臨感染風險時能夠通過隨時停藥來恢復免疫力的方式抑制B細胞，你也希望給藥機制便捷，這樣輸液和皮下注射對患者來說就不那麼舒服，也更不受歡迎了。因此，當患者因為免疫抑制而出現急性感染時，可以馬上停藥，這就變得十分重要。口服的BTK抑制劑相比於注射的CD20或CD38抗體就有這個優勢。
BTK的作用不僅在於其在成熟的B細胞和漿細胞中，還在於其在其他可能參與腎臟炎症反應的細胞中的作用，這或許進一步解釋了為什麼我們看到抗體迅速且幾乎完全減少，以及臨床反應良好，蛋白尿快速持續地下降，血清白蛋白也穩定上升。所以，再說一次，現在還為時尚早，我們需要更多的概念驗證。但確實，這種特殊的機制看起來非常非常有吸引力，而且當你需要的時候，我們確實扭轉乾坤，而且你可以居家高效口服使用，這真是太好了。
第三個問題：您怎麼看 EVER001與其它已商業化或在研的BTK抑制劑相比有哪些潛在優勢？
Richard Lafayette答： 這個問題我還是留給公司回答吧。我覺得你們的數據非常好，耐受性和安全性大家都聽過。它的靶向性使得它不但減少了脫靶副作用，不會導致患者感染或其它副作用，非常有吸引力。數據本身看起來非常有效，耐受性也很好。這是研發項目的主要差異，分子設計上的靶向性和耐受性更優。我就講到這裡，看看公司同事是否要補充。
曾慶雯答： 非常感謝 Lafayette醫生。我們剛剛從數據和作用機制角度都講過，EVER001的關鍵優勢在於其共價結合和可逆抑制機制。因此，我們相信該複合物具有更高的藥效和更強的選擇性，脫靶毒性更少。臨床數據已經顯示了這一點，不僅是臨床前。這是第一部分，第二部分，我們將已有數據與其它標準治療或在研化合物，包括其它BTK抑制劑相比，我們看到EVER001在1b/2a期研究中顯示出總體臨床應答率和免疫應答率在數字上更優，尤其是24周時。當然，我們仍需謹慎，因為這是跨試驗比較，研究人群、終點定義和統計方法可能存在差異。但目前數據給了我們很大信心，這款化合物值得進一步研發。這是從研發角度而言，從商業角度，Ian有什麼要補充的嗎？
何穎答： 從商業角度而言， pMN領域一直沒有獲批的藥。 到目前為止，數據顯示 EVER001優於市場上一些產品，首先它是口服的，這非常好。我們應該向大家強調這款產品的優點，便利性，不僅是其療效深度和耐久度，另外它的起效速度也都非常驚人。值得注意的另外一點就是它的安全性，相對來說，這個產品所謂的副作用都是良性的情況。我們到目前為止並沒有見到一些非常典型的與BTK相關的副作用，所以說這也給了我們信心。所以說把這些早期的數據結合在一起，雖然現在還為時尚早，但我們相信和其它的BTK抑制劑相比，我們的數據非常優異，也可以和其它作用機制的在研藥物相比，都是不錯的。長期數據我們也有了，特別是在pMN患者當中相對比較長的數據，這一點也是值得強調的。
第四個問題：要在美國開發用於治療 pMN的EVER001，臨床開發計劃是什麼樣的，它需要是什麼樣子的，是否有一個能被美國監管機構廣泛接受的終點？
曾慶雯答： 在我們剛剛分享的數據中，我們受到了數據的鼓舞，這些數據來自於我們的研究。目前，根據 EVER001現有的療效和安全性，我們會選擇最佳劑量進行後續的開發。對於美國，我說我們會採取包括像Ph3註冊研究在內的全球開發策略，這有助於在美國、中國以及其它世界國家和地區開展開發。第二點就是，說到終點，兩年臨床完全緩解其實是被監管機構，包括美國監管機構在內的廣泛接受的治療終點，而且目前這樣的終點已經用於原發性膜性腎病的關鍵性試驗。好的，Lafayette醫生，您有什麼要補充的嗎？
Richard Lafayette答： 沒有了，我覺得已經講得很清楚了，也非常好了，公司上下顯然是頗受鼓舞。目前正在快速推進這個研究做三期，就像我講的一樣，經典的方法就是看兩年的完全緩解率和安全性，特別是蛋白尿的完全緩解率。至少在美國， FDA正在與許多機構進行討論，試圖允許更短的研究設計。我認為，PLA2R抗體對疾病實際病因的顯著影響，以及對PLA2R陽性患者的療效，可能會帶來更短的研究設計。但同樣，FDA是否願意接受這一點，目前仍是一個未知數。所以我認為該計劃實際上會關注你的兩年的有效性研究，這是一個很好的起點。
第五個問題：雲頂新耀除了治療 pMN之外，還會針對其他適應症開展臨床試驗嗎？EVER001還適合用於哪些疾病？
曾慶雯答： 根據 EVER001的作用機制，我們相信除了pMN之外，EVER001對於其他的自身免疫疾病也可以起作用，比如IgA腎病、狼瘡腎炎、微小改變性腎病，還有FSGS。這些疾病的治療上都有嚴重的未滿足需求，而且患者人群數量大，在中國可能就超過了1000萬人，超過1000萬患者患有這些疾病；在美國也超過了30萬。所以說從公司的角度來說，我們計劃進行一攬子試驗來開發這款分子的其他適應症。
Richard Lafayette答： 這是一個非常非常好的時機，我們經常討論抗體介導的免疫性腎病，但這些疾病中仍有大量未滿足的需求。我們的現有療法安全性不足，療效證據不足，現有藥物療效不足。
對於幾乎所有的自身免疫性腎病，我們目前使用利妥昔單抗、環磷酰胺甚至霉酚酸酯來治療這些自身免疫性腎病， BTK這種機制都有可能取代它們。這意味著美國可能有數十萬患者，全球可能有數百萬患者。因此，我認為這個開發項目必須推進，我非常高興它能夠證明自己的價值。
第六個問題：雲頂新耀對該藥物在中國境外的權益有何計劃？
何穎答： 就像我之前講的一樣，第一點是基於目前所生成的數據，鑒於我們擁有這款藥物全球的腎病指征的權益。我們確實希望能夠確保這個項目在全球範圍內盡快推進。所以我們用兩種方法來推進。第一，我們要和監管機構，包括美國和中國的監管機構溝通，這樣我們能夠制定出一份可行的快速的臨床研發計劃，盡快開展關鍵性三期研究。第二點，就像剛剛總結中提到的，我們現在和很多方面進行溝通，如果這款產品的概念能夠得到驗證，並且能夠轉入關鍵性研究的正軌，那麼我們相信會有很多公司加入進來，特別是在腎臟疾病和免疫疾病領域。
即使到了今天，我們所開發出的數據是用於 pMN的，但我們也確實相信這款產品能夠用於其他的B細胞介導的自身免疫疾病。從某個角度講，這是 a pipeline in a product（一個可以開發多種適應症的藥物），這是我們的感覺，董事會的判斷。我們著眼未來，有很多可以開發的方向，也非常希望通過合作獲得專家支持，獲得資本支持，能夠讓我們更快地對這個產品進行全面開發。
第七個問題：預計治療效果能持續多久？您認為 EVER001是一種長期療法，還是一種可以重複治療的療法？
曾慶雯答： 我們已經與您分享了長達 52周持續蛋白尿降低的效果，其中包括16周的停藥期。尤其是在高劑量隊列中，我們確實觀察到了持續的效應。當然我們會繼續監測停藥期間的患者，並且生成並收集更多長期數據來評估EVER001的持久性效果。您也知道，EVER001的機制是一種可逆性的與BTK共價結合的BTK抑制劑。目前有的臨床數據我們也都分享了，這些都提示EVER001具有成為長期療法的潛力。顯然，我們還需要生成並收集更多數據來支持這一論斷。
| [1] 利妥昔單抗在膜性腎病中應用的專家共識，中華內科雜誌2022年3月第61卷第3期。 |
